Pharmacologie du 26 octobre 2011 - carabinsnicois.fr

Pharmacologie du 26 octobre 2011 :
Pharmaco cinétique et élimination des médicaments Alors déjà désolées pour cette ronéo relativement imbuvable, en bloc et
avec des noms de molécules, enzymes et médicaments à l'orthographe
douteuse, mais contrairement à ce qu'il nous a répété pendant tout le
cours, le prof n'a pas voulu nous laisser les diapos et ne les a pas non
plus mises sur internatice... On a donc fait cette ronéo qu'à partir de nos
notes et du dictaphone...En espérant qu'il finisse quand même par nous
donner les diapos... Suite au cours de la semaine dernière, on en arrive au métabolisme et à
l'élimination, 2 dernières étapes de l'A-D-M-E. (Absorption, distribution,
métabolisme, élimination) I- Métabolisme Objectif principal du métabolisme : rendre les médicaments + facilement
éliminables ou les prendre en charge par des phase2 de manière à devenir
moins toxiques Le métabolisme correspond à des réactions sur des enzymes, principales
responsables du métabolisme du médicament, ayant lieues sur le cytP450 au
niveau du tractus digestif : dans l'intestin et surtout au niveau
hépatique (lieu de métabolisme essentiel des médicaments) et cette activité
enzymatique consiste essentiellement en des réactions d'oxydo-réduction
transformant la molécule, réactions pouvant être soit accélérées par
l'induction soit inhibées par l'inhibition enzymatique.
Il ya plusieurs types de cytp450, les 3 et 4 étant impliqués dans le
métabolisme des médicaments, mais les rôles ont aussi un rôle non
négligeable, comme le 2C9.
Les réactions d'oxydo réduction se font sur le site actif des cytochromes.
Les électrons sont apportés par un système d'ions fer ferreux et ferriques
et l'énergie nécessaire à ce transfert est apporté par le système NADP,
NADPH
Le métabolisme des médicaments est un des facteurs essentiels de la
variabilité inter individuelle, exemple :les profils pharmacocinétiques
(courbes faites a partir de concentration au cours du temps) à partir de
sinvastatine donnée en même quantité (40mg) à chaque patient : le profil
pharmaco-cinétique (niveau de concentration atteint) est très différent
d'un patient à l'autre
( inefficacité (absence de métabolisation) ou toxicité
(hypermétabolisation) du médicament suivant l'absorption Tous les médicaments ne sont pas obligatoirement métabolisés, mais la
plupart de ceux d'une classe si ce n'est tout ceux d'une même classe
subissent un métabolisme par un cycle 3 et 4
Globalement dans toutes les principales classes, les molécules sont
susceptibles de subir un métabolisme hépatique
Au niveau des médicaments métabolisés par le P450 : substrats de ces
cytochromes ont des propriétés bien spécifiques : inhibiteurs ou inducteurs
du métabolisme
( aura un impact sur le métabolisme du médicament en question lors de
l'association médicamenteuse
(liste en exemple, on ne doit pas l'apprendre par c?ur, c'est pour nous
montrer qu'il y a beaucoup de possibilités d'interactions médicamenteuses ) A- Les réactions de phase 1 1- Inhibition enzymatique : ex : un médicament est substrat d'un cytochrome (ici 3 et 4)
en absence d'effet inhibiteur, le profil en rouge en bas correspond à
l'évolution de ces concentrations au cours du temps
si effet inhibiteurs, les courbes en rouge deviennent courbes en bleues,
même si on n'a pas changé la posologie
( métabolisme du médicament réduit de façon significative et sa
concentration augmente et si ce médicament est toxique, on prend le risque
d'augmenter cette toxicité représentation schématique d'un cytP450 : a la forme d'un C, c'est une
hémoprotéine et c'est au niveau de l'hème que se trouve le site réactif.
Tous les médicaments ayant une formule chimique avec une représentation
spatiale leur permettant de rentrer (triangle mauve) à proximité du site
actif, vont subir une oxydation ou une réduction et vont donner naissance à
un métabolite
la plupart du temps les médicaments viennent, se fixent, repartent, mais
certains des médicaments sont des substrats suicides : se fixent, mais n'en
repartent pas : effet inhibiteur ++ et prolongé dans le temps
Impact clinique de l'inhibition enzymatique : augmentation de l'effet comme
ses concentrations augmentent, comme il y a un effet linéaire mais cette
augmentation peut être telle qu'elle amène une augmentation de la toxicité
survient assez rapidement a partir du moment où on lui a donné le
médicament inhibiteur : moins de 24h après les 1eres prises
cette inhibition rapide va par ex toucher le cytP450 (le + impliqué dans le
biotransport des médicaments) : ne sera pas très spécifique pourra inhiber
toutes les molécules passant par là : antifongiques, antibiotiques,
antirétroviraux, anti dépresseurs...
( augmentation de concentration et risque de toxicité pour tous ceux qui
ont une relation concentration-toxicité linéaire et pour lesquels l'index
thérapeutiques est trop faible
l'inhibition peut être soit non souhaitée (on évite dans ce cas d'associer
des médicaments inhibiteurs et des médicaments métabolisés par les
cytochromes) soit souhaitée :
ex : inhibiteurs de protéases dans le traitement du sida : si on les prend
sans bloquer les cytP450 : pharmacocinétique pas très intéressante :
passent a peine et pendant peu de temps au dessus de la concentration
minimale efficace et très vite revient en dessous :
( pas d'effet si on n'a pas bloqué le P450 bien que marche in vitro
courbe pleine et non plus en pointillée : la même dose donnée avec un
autre inhibiteur de protéase (ritonavir) qu'on n'utilise pas comme
médicament de traitement mais uniquement a faible dose de par son effet
inhibiteur des cytp450 surtout 3 et 4
( véritable possibilité d'action et d'efficacité par cet effet booster
effet booster peut prendre 2 formes :
- augmentation de la concentration max mais pas de la demi-vie
- ne modifie pas la concentration max, peut être intéressant s'il a une
relation de concentration-toxicité linéaire est clairement établie : on
n'augment pas la concentration max par contre on prolonge la demi vie :
reste + longtemps dans le sang
l'exposition au médicament étant évidemment + importante s'il y a l'effet
booster
tout dépend des phénomènes de toxicité : strictement relié à concentration
max, celui du bas ne pose pas de problème, mais si lié à l'exposition
générale au médicament, il peut y avoir un problème avec celui du bas
celui du haut :exemple + frappant : tout qui augment en présence de
l'inhibiteur des cytochromes : exposition générale au médicament et
concentration maximale ( possibles phénomènes de toxicité + importants
pour la courbe du haut : pas d'impact sur l'élimination globalement car
contrairement à ce qu'on a vu en bas, les courbes de décroissance du
médicament dans le sang sont parallèles, avec ou sans l'inhibiteur
parametres pharmacocinétiques qui augmente dans les 2 cas : AUC et
concentration résiduelle
par contre en haut, on a la concentration max qui est considérablement
augmentée, demi vie bouge pas
bas : concentration max bouge pas, demi vie augmente
( avec un même type d'association on peut avoir des effets différents ritonavir a un impact important, car en + d'inhiber le cytP450, il inhibe
la Pglycoprotéine, protéine membranaire des flux, présente en grande
quantité au niveau du tractus digestif et donc le ritonavir améliore la
biodisponibilité car cette PGP va s'opposer à la pénétration dans le sang
des médicaments ingérés par voie orale
( blocage de cette pompe des flux et du ctytochrome vont favoriser la
pénétration dans le sang et la rémanensce du médicament ex des médicaments inhibiteurs CYP450 : il y en a beaucoup et il faudra le
savoir pour quand on en prescrira car les associations peuvent avoir
beaucoup d'impacts inhibition spécifique quand n'inhibe qu'un seul type de cytochrome
cyt2D6 inhibé par gyniline, ce qui est d'autant + spécifique qu'il y a peu
de molécules métabolisées par 2D6
3 et 4 les + impliquées dans le métabolisme et quand c'est elles qu'on
inhibe, on a un impact bien + large : ex : anti fongique et anti acide
il peut y avoir une inhibition competitive et les données sont comparées
par données pharmacoclinique spécifique
attention inhibition spécifique du 2D6, pas du p450 2- Induction phénomène inverse : il peut y avoir une induction, mais le processus
pharmacologique n'est pas du tout le même : inhibition ; procès
mécanique : blocage du site actif sur le cytochrome par une molécule ayant
une forte affinité pour ce site mais pour l'induction : se joue au niveau
moléculaire, ce sont des protéines qui sont
capable d'induire le gène qui code pour la fabrication des gènes p450,
induciton du gène grâce à un intermédiaire que l'on appelle le récepteur
nucléaire PXA(nom pas a connaître)
va conduire à une fabrication beaucoup + importante de cytP450 et la prise
en charge des substrats va être beaucoup +importante et efficace
lorsqu'on ajoute l'inducteur : profil en bleu et en bas : réduction
drastique des concentrations et ici la crainte n'est pas d'augmenter la
toxicité mais de diminuer l'efficacité
PXA va se lier avec des molécules capables d'induire le 3 et 4, schéma pour
montrer que ça se passe bien au niveau moléculaire Substances inductrices : il y en a beaucoup mais on cite surtout les plus
anciennes et puissamment inductrice le phénobarbital (barbiturique), un
anti épileptique et un antibiotique (rifampicine) et l'alcool dans les
conditions qu'il a évoqué la dernière fois : peut être inducteur ou
inhibiteur selon les modalités de consommation (aigue¨ou chronique)
Inhibition en 24h, induction en plusieurs jours car nécessite une synthèse
protéique qui nécessite plusieurs jours pour se mettre en place et avoir
des conséquences pharmacologiques
Cet effet induit une diminution de l'effet des médicaments si les
métabolites qui sont produits sont inactifs, dans certains cas il peut
entrainer un regain d'activité ou se rendre indispensable à cette activité
(ex du pro-médicament nécessitant d'être activé, la présence de l